3 討論

本研究室前期工作發(fā)現(xiàn)高膽汁酸血癥可以獨立影響動物呼吸功能。本研究模擬了體內高膽汁酸血癥狀態(tài)，動物呼吸功能明顯增強增快，這時候肺泡灌洗液的表面張力有明顯升高。說明膽汁酸可以經過血液擴散到肺泡表面，影響PS，增加了肺泡表面張力，增加呼吸系統(tǒng)的彈性阻力進而影響呼吸功能。

膽汁酸是一類既含有親水基團(羥基、羧基和磺酰基)又含有疏水基團(甲基、羥核脂酰側鏈)的特殊物質，親水基團均為a型，疏水基團均為β型。兩類不同性質的基團在空間配位上恰好分別排在環(huán)戊烷多氫菲的兩側，故膽汁酸的主體構象具有親水和疏水兩個側面，這樣的結構使膽汁酸表現(xiàn)出很強的界面活性，從而在脂水兩相間能夠降低表面張力。本實驗在1ml膽汁中分別加入14ml、9ml、4ml0.9%生理鹽水，進行混合，對混合液體進行表面張力測定，與生理鹽水比較稀釋膽汁液表面張力分別下降了29.8%、48.16%、47.65%，就可以說明這一點。稀釋膽汁液濃度高其中膽汁酸的含量相對比較高，降低表面張力的能力也比較大。

在肺中，肺泡II型上皮細胞合成和分泌的PS是由脂質和肺泡表面活性物質相關蛋白組成的混合物，主要成份是二棕櫚酰卵磷脂(dipalmitoyl phosphatidyl choline,DPPC)，其分子特點是一端不溶于水的非極性疏水脂肪酸，另一端是親水的膽堿極性基團，能以單分子層垂直排列于肺泡液一氣界面，降低肺泡表面張力。本實驗使用0.9%的生理鹽水進行支氣管肺泡灌洗，所獲得的灌洗液測得表面張力與0.9%的生理鹽水比較，下降了62.15%，說明PS比較膽汁酸更容易降低表面張力。人體呼吸系統(tǒng)正是PS與肺泡表面張力的有機配合，才實現(xiàn)了肺泡的正常呼吸過程。

根據上面分析可見膽汁酸與二棕櫚酰卵磷脂在結構特性上極其相似，我們推測膽汁酸可能可以像在消化道乳化其他脂肪一樣，影響DPPC在肺泡液一氣界面的垂直排列方式而使其溶于水，降低PS在肺泡液一氣界面的分布，增加了肺泡表面張力。本實驗在5ml支氣管肺泡灌洗液中加入不同稀釋度(1:15、1:10、1:5)的膽汁稀釋液1ml，肺泡灌洗液表面張力就增加了21.15%、26.09%、19.64%，就可以說明這一點。

這就可以解釋為什么膽汁返流吸入肺會引起急慢性呼吸困難，正常胎兒吸入帶有胎糞的羊水易致肺不張，這些疾病的共同特征是膽汁的成分直接接觸到了肺泡表面的PS，降低PS在肺泡液一氣界面的分布，增加肺泡表面張力，使呼吸功能發(fā)生改變。更重要的是高膽汁酸血癥的時候，血液中的膽汁酸可以擴散到肺部，影響肺泡表面活性物質的分布，增加了呼吸系統(tǒng)的彈性阻力，進而影響呼吸運動，而這個作用以前并不為人所知。而膽汁酸作為核受體FXR(farnesoidX-activated receptor,FXR)的內源性配體，其生理病理作用也是近幾年才受到人們的重視。本研究的發(fā)現(xiàn)可以為治療這些臨床疾病提供處理思路和方法。本研究是針對膽汁酸對已經分泌到肺泡表面的活性物質的影響，是直接作用，不經過FXR受體。膽汁酸可能對肺泡II型細胞合成PS有影響，這個作用可能經過FXR起作用，我們正在實驗，另文報道。

基于膽汁成分復雜，為了了解上述作用是膽汁中哪些成分在起作用及其作用權重的大小，本研究使用了5種不同游離膽汁酸單品：CDCA、DCA、CA、LCA和UDCA，進行了重復實驗。結果顯示：5種游離膽汁酸水溶液中UDCA與生理鹽水表面張力接近，其他4種膽汁酸水溶液的表面張力都有所下降，其中CDCA、DCA、CA三者降低表面張力的能力接近，大于LCA降低表面張力的能力。

5種游離膽汁酸水溶液中UDCA對支氣管肺泡灌洗液表面張力沒有明顯影響，其他4種游離膽汁酸都可以升高支氣管肺泡灌洗液表面張力，說明這四種游離膽汁酸都能通過乳化PS，增加了肺泡表面張力，增加呼吸系統(tǒng)的彈性阻力，進而影響呼吸功能。UDCA在臨床上不僅用作溶解膽固醇類結石和糾正飽和膽汁的藥物，還具有顯著的平喘、抗炎、鎮(zhèn)咳和祛痰作用，本研究也進一步證明UDCA對呼吸系統(tǒng)的安全性。

4 結論

體內實驗發(fā)現(xiàn)高膽汁酸血癥狀態(tài)下，肺泡灌洗液表面張力明顯升高，說明膽汁酸可以經過血液擴散到肺泡表面，影響PS，增加了肺泡表面張力，增加呼吸系統(tǒng)的彈性阻力進而影響呼吸功能。

體外實驗進一步發(fā)現(xiàn)膽汁稀釋液可以濃度依賴性的增加支氣管肺泡灌洗液的表面張力；5種游離膽汁酸水溶液中UDCA對支氣管肺泡灌洗液表面張力沒有明顯影響；其他4種游離膽汁酸都可以升高支氣管肺泡灌洗液表面張力；說明這四種游離膽汁酸可能可以乳化肺泡表面活性物質，增加了肺泡表面張力，增加呼吸系統(tǒng)的彈性阻力進而影響呼吸功能。

5 展望

肺泡II型細胞合成和分泌的PS是影響肺彈性阻力/肺順應性的主要因素。當PS減少時，肺順應性降低，肺彈性阻力增大，初期表現(xiàn)為代償性的呼吸運動增強，嚴重時出現(xiàn)呼吸困難。本研究可以說明無論體內還是體外膽汁的成分會影響到已經分泌到肺泡表面的PS，主要起作用的游離膽汁酸是CDCA、CA、DCA和LCA。那么這些游離膽汁酸是否也會影響到肺泡II型細胞合成和分泌PS的過程，目前還沒有文獻報道，這也是我們目前正在研究的內容。